飲むだけで糖が出る。甘い物・炭水化物が好きならオススメ！

監修医師：野間直樹 / メディカルダイエット

SGLT2阻害薬ってなに？

『SGLT2』はSGLT（グルコース共輸送体）の中の1つで、腎臓の近位尿細管におけるグルコース（糖）再吸収を調節するタンパク質です。尿細管に流れてきた糖の90％をSGLT2が、そして残りの10％をSGLT1が再吸収しています(1*)。

『SGLT2阻害薬』は、その90％の糖の再吸収を担っているSGLT2の働きを阻害することで、血糖値をコントロールしたり、体重を減少させたりする効果をもつ医薬品です。

その作用から、2014年にSGLT2阻害薬は日本では2型糖尿病の治療薬として承認され、現在では計6剤のSGLT2阻害薬が日本で承認されています。

SGLT2ってどういう仕組みで効くの？

糖は尿細管というところでSGLT2とSGLT1の働きによって体内に再吸収されるため、通常は尿には排出されません。

SGLT2阻害薬はその糖の再吸収をするSGLT2の働きを名前通り『阻害（ブロック）』することで、尿から糖分を排出します。

SGLT2阻害薬は、この作用によって1日あたり約75gの尿中ブドウ糖の排出を促進し、約300〜400キロカロリーの糖を尿に排出する事ができます。医療ダイエットへの使用効果も期待されており、臨床試験データでは、SGLT2阻害薬が2型糖尿病患者さんの体重を平均で約2-3kg減少させていると言われています。

通常時

糖がSGLT2/1の働きによって吸収され、尿には糖は排出されません。

SGLT2阻害剤を内服した時

SGLT2の働きが阻害されることによって、糖は吸収されずに尿中に排出されます（約300〜400kcal/日）。

糖を排出すると聞くと低血糖を心配される方がおられると思いますが、SGLT2阻害薬はグルコース再吸収の腎閾値を、健常者では約3.3mmol/L（2型糖尿病患者では3.9-5mmol/L）に低下させます。これは低血糖閾値より高く、薬によるインスリン分泌を刺激しないため、SGLT2阻害薬単剤では低血糖を直接引き起こしにくいという利点を持ちます（＊インスリン：血糖値を下げる働きをするホルモン）。

しかし、これはあくまでSGLT2阻害薬単剤使用の時の話なので、GLP-1受容体作動薬などと併用する際は低血糖のリスクが上がる可能性があります。ご心配な方はブドウ糖の携帯などがオススメです。

SGLT2は何種類あるの？

当院で採用しているSGLT2阻害薬はこの4種類です。

尿から糖を排出する作用は全て同じなので、4つのSGLT2阻害薬のどれを選べば良いかわからないというご質問をよく受けます。そこで皆さんに注目していただきたいのは『SGLT2選択性』です。

SGLT2選択性という単語を初めて目にする方も多いと思うので、この違いを簡単に説明したいと思います。選択性が高いもの、低いものがあるということは各々にメリット（もしくはデメリット）があるということです。

それぞれの使用がオススメの方は以下の通りです。

当院としてはカナグルの方をお勧めしております。
論文でもカナグル等のSGLT2剤の方がメトホルミンよりも体重減少効果が高いとされております。
ただし、マンジャロとの併用で低血糖のリスクが上昇すると言われておりますのでそこだけご注意ください（食事があまり摂れない日や体調がすぐれない時はカナグルをスキップしてください）。

メトホルミン、SGLT2剤、GLP-1との3剤併用については、糖尿病の患者さんの場合は併用していることもあるので禁忌ではありませんが、ダイエット目的としてはリスクが高いです（低血糖など）。

また、メトホルミンは腎機能の一時的な悪化で命に関わる『乳酸アシドーシス』という副作用を起こす可能性があるため、腎機能の定期的な血液検査が望ましい薬となります（ポイントとしては、他の薬の副作用で誘発された小さな腎障害などが、メトホルミンの大きな副作用を引き起こす可能性があるということです）。

メトホルミンはかなり安価で、糖尿病治療薬の日本のスタンダード第一選択薬になっているほど、とても優秀で歴史のある薬ではありますが、長期的な内服をベースに考えていることが多く、短期的なダイエットを考えているのであればあまり効果的とは言えません（ダイエットのみで考えると、上記の内容からリスクがメリットより上回る印象。ただし、長期的な内服で考えると、ダイエットではなく細胞レベルの抗老化作用としてはかなり期待されている薬です）。

・SGLT2選択性が高いSGLT2阻害薬（ルセフィ・フォシーガ）：
高齢者など、できるだけ副作用のリスクを減らしたい人にオススメ。

・SGLT2選択性が低いSGLT2阻害薬（カナグル・スーグラ）：
若い健常人で、とにかく糖を排出し最大効果を望みたい人にオススメ。

では、もう少し詳しくSGLT2選択性について解説していきます。

上でお話した通り、食事で摂取した糖（ブドウ糖）は、腎臓の尿細管という場所で吸収されます。

まず最初に、流れてきた糖の90%がSGLT2の働きによって近位尿細管で再吸収されます。そして、SGLT2が再吸収しきれなかった残りの10%が、近位直尿細管という場所でSGLT1によって吸収されます。このような SGLT1と2の働きによって糖が体内に吸収されることによって、わたしたちの尿には通常糖分が出てくることはありません。

SGLT2が吸収しきれなかった糖分をSGLT1が吸収することからもわかる通り、SGLT1はSGLT2より糖分を体内に引き込む力が強い性質があります。（SGLT1はSGLT2より糖を吸収する力が強い＊1）

そして、90％吸収できる事からもわかる様に、SGLT2は腎臓に集中的に多く存在しますが、SGLT1は腎臓の他にも小腸や心臓、気管、脳に広く存在します。（SGLT1は腎臓以外の心臓、小腸、脳、気管などにも分布している＊2）

＊1、＊2を強調した理由は、この違いによって（SGLT2選択性の違い）どのSGLT2阻害薬を選択するか考える指標になるからです。

SGLT2選択性の高いルセフィやフォシーガは主にSGLT2が働き、腎臓に働きかけるのでその他臓器への作用は少なく、副作用が少ないと言えます。

逆に、SGLT2選択性が低いカナグルやスーグラはSGLT1にも働くことで、腎臓以外の場所でも糖を取り込む働きを持ち、消化器症状や虚血心筋・虚血脳への悪影響が懸念されています。しかし、先ほども記載したようにSGLT1は、SGLT2と比較しても強い糖分吸収能力を持つので、薬の効果もその分高いという判断ができます。

以上の点から、2つのおススメに分かれます。
・SGLT2選択性が高いSGLT2阻害薬：高齢者など、できるだけ副作用のリスクを減らしたい人にオススメ
・SGLT2選択性が低いSGLT2阻害薬：若い健常人でとにかく糖を排出し、最大効果を望みたい人にオススメ

このようにSGLT2は効果や副反応を考えた上で、どのSGLT2阻害薬にするかを選択する事が可能です。

SGLT2阻害薬はダイエットに効くの？

SGLT2阻害薬は、日本で2014年に糖尿病治療薬として認可されました。SGLT2阻害薬を服用する事で、尿中にブドウ糖が排出され、上昇した血糖値を下げることができるためです。

そして、SGLT2阻害薬は血糖値を適正に下げるだけでなく、体重減少、心血管疾患リスクの低減、腎保護効果などが報告されています。

1日あたり60g〜100gのブドウ糖が尿中に排出されるため、約300〜400kcal/日のカロリーをカットすることが可能です。この効果から、GLP-1受容体作動薬と共に医療ダイエットへの使用が広まっています。

400キロカロリーってどれくらいかな？と思われた方へ

（各食品のカロリーに関しては文部科学省が出している食品成分データベースを参考にしました。*2）

SGLT2阻害薬の効果を検討した論文に記載されている図を紹介します。ここでは体重減少の他にも、SGLT2阻害薬のさまざまな効果が紹介されています。肥満や血糖値異常によって起こるさまざまなリスクの改善に効果がある事がわかります(1*)。

GLP-1とSGLT2阻害薬はどっちが効果的？　

SUSTAIN 8 という臨床試験論文では、2型糖尿病患者さんを対象にセマグルチド（GLP-1受容体作動薬）とカナグリフロジン（カナグル）のHbA1cの減少と体重減少効果を比較しています(3*)。

セマグルチド（GLP-1受容体作動薬）で 367 人、カナグリフロジン（カナグル）で 372 人の方が試験を完了しています。

事後分析では、セマグルチ（GLP-1受容体作動薬）を投与された患者のほうが、カナグリフロジン（カナグル）を投与された患者よりも多くの割合で、15%以上の体重減少が達成されたことが示されました。（赤がカナグル、青はGLP-1受容体作動薬）

また、驚くべきことに、SUSTAIN 8 における患者報告では、両方のグループで食欲の制御が改善されたことが示され、セマグルチド（GLP-1受容体作動薬）は、カナグリフロジン（カナグル）と比較して、おいしい食べ物への欲求を有意に減少させたと報告しています（この理由は論文内でも不明とされています）。

この結果からも、総合的にGLP-1受容体作動薬の方がSGLT2阻害薬より体重減少効果や食欲を抑える効果が強いことが伺えます。しかし、食欲が落ちてもつい食べてしまう方や、とにかく甘いものが好きという方にはSGLT2阻害薬もオススメです。

GLP-1受容体作動薬＋SGLT2阻害薬　併用

GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害薬は違った機序で血糖をコントロールしたり体重を減らしたりする作用を持っている薬で、併用することによってより大きな体重減少効果が期待できます。

Ralph A. DeFronzo医師が発表したGLP-1とSGLT2の併用療法についての論文では、下記のように効果の程度が示されています。単純に2＋1＝3の効果とは言えませんが、2剤の併用により単剤より強い効果を示すと言えるでしょう(4*)。

他論文では、2剤併用によって低血糖症状は起こらなかったと報告している論文もありますが、ダイエット目的での使用では2剤併用による低血糖のリスクも考慮しなければいけないと考えます。コンビニなどで販売されているブドウ糖の携帯を推奨します(5*)。

SGLT2阻害薬の副作用は何があるの？

SGLT2阻害薬の副作用で代表的なものを紹介します

・脱水
・尿量の増加
・尿路感染を含めた性器感染症（特に女性）

糖分と一緒に水分も排出することから、SGLT2阻害薬を内服すると尿量が増え脱水になるリスクがあります。通常、健常人では喉が乾くことで水分を摂取いただけるかと思いますが、医療現場で処方される場合、特にご高齢の方に処方する際は脱水の注意が必要です。

また、尿中の糖濃度が上昇することで細菌が生育する好条件となり、性器感染症のリスクが上昇すると言われています。なお、男性より尿道が短い女性の方がそのリスクは高いと報告されています。性器を清潔に保つことや尿が濃くなりすぎないようにしていただくことでそのリスクは緩和されますが、異常を感じたらすぐにクリニックまでご連絡ください。

JochenSeufert氏らが、2型糖尿病患者さんに対してSGLT2阻害薬を使用した際に発生した副作用をまとめた臨床試験では(6*)、

尿量増加の報告が0.8%（プラセボ）から5.3%（カナグル）と上昇。
尿路感染の報告が4.0%(プラセボ)から5.9%(カナグル)と微増したと報告しています。

この試験では、プラセボグループ：646人と
カナグル100mg投与グループ：833人で試験しています。

脱水と尿路感染のリスクを両方とも防ぐために、SGLT2阻害薬内服中はいつも以上の水分摂取を心がけるようにしてください。

低血糖

『SGLT2ってどういう仕組みで効くの？』でもお話しした通り、SGLT2阻害薬単剤の場合は低血糖のリスクはそこまでありません。

SGLT2阻害薬は、糖の再吸収の腎閾値を約3.3mmol/Lに低下させますが（健常者）、これは低血糖閾値より高いので、SGLT2阻害薬によってインスリン分泌が刺激されないためです。

しかし、これはSGLT2阻害薬だけ内服している場合であり、GLP-1受容体作動薬などと併用する場合は低血糖のリスクが上がるため、併用使用される方はブドウ糖の携帯などを推奨しています。

骨折

また、稀な報告で骨折のリスクが上昇するという論文もあります。

CANVASを含む9つの臨床試験でカナグルを使用した際のデータ分析では、プラセボ（偽薬）グループと比較し、カナグル内服グループの方が骨折リスクが0.8%高かったと報告しています。これを元にFDAでも骨折リスクの増加について報告を出しましたが、現在肯定的な結論は出ていない状態です。

可能性がある機序としては、体重減少による転倒リスクの増加や骨代謝の増加などが挙げられています(7*)。

SGLT2阻害薬内服中に健康診断（尿検査）を受ける方への注意点

人間ドック等で尿検査を受けた事がある方も多いのではないでしょうか？

問題がなければ尿糖の項目は一般的に（−）ですが、SGLT2阻害薬を内服すると糖が尿に排出されるため、尿糖の項目が（＋）になります。内服中に尿検査を受ける方は事前に医師にSGLT2阻害薬を内服していると伝えてください。

SGLT2とメトホルミンの組み合わせは良い？

メトホルミンは1950年代後半から使用されて以来、十分に確立された抗糖尿病薬として確立している2型糖尿病の第一選択治療薬として歴史の長いお薬です。糖尿病薬として体重減少効果を示すメトホルミンは、抗肥満薬としても活躍しています。

下の図は、糖尿病患者ではない肥満の方を対象におこなった、メトホルミンの体重減少効果を試験した論文の結果となります（BMI27以上の方対象、試験期間は6ヶ月です）(8*)。

プラセボ（偽薬）と比較し、明らかな体重減少効果を認めている事がわかります。

そして、メトホルミンはSGLT2阻害薬と併用する事でより体重減少効果を期待することができます。

メトホルミンだけの治療で十分コントロールできなかった2型糖尿病の患者さんに対してSGLT2阻害薬を併用した場合と、プラセボ（偽薬）を追加した場合での効果判定をした論文では、SGLT2阻害薬を追加した方がプラセボと比較して体重はもちろんHbA1c、FPG（空腹時血漿グルコース）および SBP（収縮期血圧）も一貫して低下したと報告されています（9*）。

そして、メトホルミンは、GLP-1受容体作動薬と同様にGLP-1を増加させるとも言われています。しかし、GLP-1受容体阻害薬とメトホルミンの体重減少効果を比較した論文によると、その体重減少効果の差は大きく、GLP-1受容体作動薬の方がメトホルミンよりより効果的であるとされています。

GLP-1受容体作動薬だけ使用した方とメトホルミンだけ使用した方での体重減少は、GLP-1が平均マイナス9.1kgに対してメトホルミンが4.9kgでした（平均治療期間は27.8週間）(10*)。

メトホルミンのメリット

価格が他の医療ダイエット薬より安価である。
歴史が長い。2型糖尿病薬では第一選択のお薬である。
GLP-1受容体作動薬より胃腸症状が出にくい。

メトホルミンのデメリット

1日2〜3回の内服回数がある。
GLP-1受容体作動薬の方が体重減少効果は高い。
即効性という点では、GLP-1やSGLT2の方が効果が見込める。

SGLT2は心臓にも良いの？

体重減少効果に対するSGLT2阻害薬の話ではなくなるのですが、もっと詳しく知りたい方むけに簡単に紹介します。

SGLT2阻害薬はもともと糖尿病薬として開発され使用されていますが、心不全にも効果的であるとして一部のSGLT2阻害薬が承認されています。

上の図はBernardZinman氏らが発表した、エンパグリフロジン（ジャディアンス/SGLT2阻害薬）を内服した方とプラセボ（偽薬）との心疾患リスクや死亡率を比較した臨床試験での結果となります。

Aは心血管系の原因による死亡、致命的ではない心筋梗塞または致命的ではない脳卒中の累積発生率。Bは心血管系の原因による死亡の累積発生率。Cはあらゆる原因による死亡の推定値。DはSGLT2阻害薬内服グループとプラセボグループにおける心不全での入院の累積発生率を比較しています。

そして、結果としてA〜D全ての比較において、SGLT2阻害薬内服グループがプラセボグループと比較して低い％を示していることがわかります（赤がSGLT2阻害薬グループ、青がプラセボグループ）。

具体的な数字で示すと、総死亡率は32％、心血管系の疾患での死亡を38％、心不全での入院の累積発生率を35％、SGLT2阻害薬内服グループは減少したと報告しています(11*)。

＊これはあくまで2型糖尿病患者さんでの試験です。

SGLT2阻害薬は肝臓に良い影響あるの？

これもまた、2型糖尿病治療薬としてのSGLT2阻害薬の効果がメインとなるお話なのですが、SGLT2阻害薬について詳しく知りたい方に向けて紹介します。

脂肪肝という病名を聞いた事がある方は多いのではないでしょうか？

脂肪肝の中でも非アルコール性脂肪肝疾患　Non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD）は最も一般的な肝臓疾患で、その有病率は世界中で増加しています。2型糖尿病とNAFLDは密接な関係があり、2型糖尿病の患者さんの約８割がこれを患っていると言われています。そしてNAFLDは通常、心血管疾患や慢性腎臓病などのさまざまな合併症を伴うことで2型糖尿病患者さんの余命に大きな影響を与えます。従って、NAFLDは早期介入と治療が必要と考えられています。

QiongWei氏らは多くの臨床試験の結果からSGLT2阻害薬のNAFLD患者への効果を分析し、『SGLT2阻害薬は他の高血糖に対するお薬よりもAST（肝酵素）・ALT（肝酵素）・FIB-4（肝線維化のスコア）・PDFF（肝陽子密度脂肪分率）・VFA（内臓脂肪面積）・SFA（皮下脂肪面積）に対し効果的であり、体重の低下にも効果的であった』と結論づけました(12*)。

＊これはあくまでNAFLDがベースにある2型糖尿病患者さんでの報告です。